Этиология почечно-клеточного рака неизвестна, единственным доказанным фактором риска является курение. Существует повышенный риск заболевания у пациентов с болезнью Хиппеля-Ландау, подковообразными почками, поликистозом и приобретенными кистами почек, сопровождающимися уремией.